Science：AI模擬5億年生物進化，創(chuàng)造了一種「前所未有」的蛋白質(zhì)

AI 突破自然進化的局限。

原標(biāo)題：Science：AI模擬5億年生物進化，創(chuàng)造了一種「前所未有」的蛋白質(zhì)
文章來源：大數(shù)據(jù)文摘
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AI賦能蛋白質(zhì)設(shè)計：ESM3模型引領(lǐng)生物分子工程新時代

蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，其序列和結(jié)構(gòu)的演變歷經(jīng)數(shù)十億年。近年來，深度學(xué)習(xí)和語言模型的興起為理解和設(shè)計蛋白質(zhì)帶來了性的變革。Science雜志最新發(fā)表的研究成果展示了ESM3，一個多模態(tài)生成式模型，它能夠生成具有全新功能的蛋白質(zhì)，甚至模擬超過5億年的進化過程。

1. ESM3模型：解碼生物語言

ESM3模型由人工智能初創(chuàng)公司Evolutionary Scale研發(fā)，它利用超過31.5億條蛋白質(zhì)序列、2.36億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及5.39億個帶有功能注釋的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練。該模型擁有三種不同規(guī)模，參數(shù)量分別為14億、70億和980億。實驗結(jié)果表明，參數(shù)規(guī)模越大，ESM3在生成能力和表示學(xué)習(xí)上的性能越顯著，尤其是在生成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面，980億參數(shù)的模型表現(xiàn)超越現(xiàn)有模型。

不同于傳統(tǒng)模型，ESM3是一個多模態(tài)生成模型，能夠同時處理蛋白質(zhì)的序列、三維結(jié)構(gòu)和功能信息。它采用“生成掩碼語言模型”方法，通過對輸入數(shù)據(jù)進行隨機掩碼并推理生成缺失部分，從而生成高質(zhì)量的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)。其生成結(jié)果與真實結(jié)構(gòu)的平均差異僅為0.5?。

2. 突破自然進化瓶頸：生成新型綠色熒光蛋白

為了展示ESM3的潛力，研究人員選擇綠色熒光蛋白（GFP）作為挑戰(zhàn)目標(biāo)。GFP在生物學(xué)研究中至關(guān)重要，但其自然突變通常局限于現(xiàn)有序列附近。ESM3則突破了這一瓶頸。研究人員通過提供GFP的關(guān)鍵氨基酸序列和三維結(jié)構(gòu)信息作為提示，引導(dǎo)ESM3生成一個與已知GFP序列差異巨大，但仍保持熒光特性的全新蛋白質(zhì)——esmGFP。

esmGFP與現(xiàn)有熒光蛋白的序列相似性僅為53%-58%，這意味著如果要通過自然進化獲得esmGFP，需要超過5億年的時間。實驗驗證表明，esmGFP盡管成熟時間較長，但最終的熒光亮度與已知GFP相似，具有穩(wěn)定的熒光特性。

3. ESM3的未來應(yīng)用與潛力

ESM3的多模態(tài)特性使其能夠根據(jù)特定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能或關(guān)鍵氨基酸等提示生成滿足要求的新型蛋白質(zhì)。這種提示響應(yīng)能力和可控性使其在蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域具有高度實用價值。ESM3能夠加速蛋白質(zhì)設(shè)計速度，生成自然界中難以獲得的新型蛋白質(zhì)，這對于基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究都具有重要意義。

ESM3的應(yīng)用前景廣泛，包括藥物設(shè)計（設(shè)計具有特定靶點的蛋白質(zhì)）、合成生物學(xué)（開發(fā)新的合成途徑）等。隨著模型規(guī)模和數(shù)據(jù)量的進一步增加，ESM3有潛力生成更加復(fù)雜和創(chuàng)新的蛋白質(zhì)，為蛋白質(zhì)工程開辟全新的可能性。目前，ESM3已通過API推出公開測試版，方便科學(xué)家使用。