將 AlphaFold2 的方法擴展至時間維度

原標題：AlphaFolding填補蛋白質動態(tài)結構預測空白！復旦大學等提出4D擴散模型，成果入選AAAI 2025
文章來源：HyperAI超神經(jīng)
內容字數(shù)：8936字

復旦大學等團隊提出創(chuàng)新4D擴散模型，精準預測蛋白質動態(tài)結構

本文介紹了復旦大學、上海科學智能研究院和學的研究團隊提出的創(chuàng)新性4D擴散模型AlphaFolding，該模型結合分子動力學模擬數(shù)據(jù)，能夠同時預測多個時間步長的蛋白質軌跡，為蛋白質動態(tài)結構預測領域帶來了突破性進展。

1. 蛋白質動態(tài)結構研究的重要性

傳統(tǒng)的“鎖鑰模型”認為蛋白質結構是靜態(tài)的，但實際上蛋白質的動態(tài)特性對其功能至關重要。分子動力學模擬的興起揭示了蛋白質的軌跡，理解蛋白質的動態(tài)特征對理解生命過程和研發(fā)新型藥物具有重要意義。例如，許多藥物靶點GPCR具有高度動態(tài)性，靜態(tài)結構預測可能錯過關鍵結合位點，而動態(tài)結構預測可以優(yōu)化藥物設計，提高療效。

2. AlphaFolding模型的創(chuàng)新之處

AlphaFolding模型是首個基于擴散模型的方法，能夠同時預測多個時間步長的蛋白質軌跡。它利用高質量的分子動力學模擬數(shù)據(jù)，生成包含完整側鏈表示的動態(tài)蛋白質結構，適用于數(shù)百個氨基酸組成的復雜蛋白質。該模型采用AlphaFold2的基于坐標框架的蛋白質結構表示方法，并將其擴展至時間維度，通過特殊歐幾里得變換保持結構完整性。

3. 模型構建與實驗結果

該模型將參考結構和殘基序列作為輸入，生成一系列去噪后的3D蛋白質結構作為輸出。它結合了3D結構嵌入器、GeoFormer、不變點注意力機制、參考網(wǎng)絡和對齊模塊等技術。在ATLAS和快速折疊蛋白數(shù)據(jù)集上的實驗結果表明，AlphaFolding模型在預測包含最多256個氨基酸、跨度達32個時間步長的動態(tài)3D結構方面表現(xiàn)出高精度，能夠有效捕捉穩(wěn)定狀態(tài)下的局部柔性以及顯著的構象變化。與現(xiàn)有方法相比，該模型顯著降低了預測誤差，展現(xiàn)了優(yōu)秀的泛化能力。

4. 與現(xiàn)有研究的對比

雖然AlphaFold2等模型在靜態(tài)蛋白質結構預測方面取得了巨大成功，但對動態(tài)結構的預測能力有限。本研究提出的4D擴散模型正是為了彌補這一空白，重點關注蛋白質結構的動態(tài)特性。與其他一些嘗試解析蛋白質動態(tài)構象的AI模型（例如Pro、DynamicBind）相比，AlphaFolding在預測多個時間步長上的精度更高，適用范圍更廣。

5. 未來展望

蛋白質動態(tài)結構預測是結構生物學和計算生物學的前沿挑戰(zhàn)，AlphaFolding模型的提出為該領域帶來了新的突破。它不僅能夠幫助理解生命過程，還能在藥物開發(fā)、疾病機理研究和工業(yè)生物技術等領域發(fā)揮重要作用，推動生命科學的前沿發(fā)展。未來，該模型有望進一步改進，應用于更復雜的蛋白質系統(tǒng)和更廣泛的生物學問題。

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