AlphaFolding填補蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測空白！復(fù)旦大學(xué)等提出4D擴散模型，成果入選AAAI 2025

將 AlphaFold2 的方法擴展至?xí)r間維度

原標題：AlphaFolding填補蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測空白！復(fù)旦大學(xué)等提出4D擴散模型，成果入選AAAI 2025
文章來源：HyperAI超神經(jīng)
內(nèi)容字數(shù)：8936字

復(fù)旦大學(xué)等團隊提出創(chuàng)新4D擴散模型，精準預(yù)測蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)

本文介紹了復(fù)旦大學(xué)、上海科學(xué)智能研究院和學(xué)的研究團隊提出的創(chuàng)新性4D擴散模型AlphaFolding，該模型結(jié)合分子動力學(xué)模擬數(shù)據(jù)，能夠同時預(yù)測多個時間步長的蛋白質(zhì)軌跡，為蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域帶來了突破性進展。

1. 蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)研究的重要性

傳統(tǒng)的“鎖鑰模型”認為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是靜態(tài)的，但實際上蛋白質(zhì)的動態(tài)特性對其功能至關(guān)重要。分子動力學(xué)模擬的興起揭示了蛋白質(zhì)的軌跡，理解蛋白質(zhì)的動態(tài)特征對理解生命過程和研發(fā)新型藥物具有重要意義。例如，許多藥物靶點GPCR具有高度動態(tài)性，靜態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測可能錯過關(guān)鍵結(jié)合位點，而動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測可以優(yōu)化藥物設(shè)計，提高療效。

2. AlphaFolding模型的創(chuàng)新之處

AlphaFolding模型是首個基于擴散模型的方法，能夠同時預(yù)測多個時間步長的蛋白質(zhì)軌跡。它利用高質(zhì)量的分子動力學(xué)模擬數(shù)據(jù)，生成包含完整側(cè)鏈表示的動態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，適用于數(shù)百個氨基酸組成的復(fù)雜蛋白質(zhì)。該模型采用AlphaFold2的基于坐標框架的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)表示方法，并將其擴展至?xí)r間維度，通過特殊歐幾里得變換保持結(jié)構(gòu)完整性。

3. 模型構(gòu)建與實驗結(jié)果

該模型將參考結(jié)構(gòu)和殘基序列作為輸入，生成一系列去噪后的3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為輸出。它結(jié)合了3D結(jié)構(gòu)嵌入器、GeoFormer、不變點注意力機制、參考網(wǎng)絡(luò)和對齊模塊等技術(shù)。在ATLAS和快速折疊蛋白數(shù)據(jù)集上的實驗結(jié)果表明，AlphaFolding模型在預(yù)測包含最多256個氨基酸、跨度達32個時間步長的動態(tài)3D結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出高精度，能夠有效捕捉穩(wěn)定狀態(tài)下的局部柔性以及顯著的構(gòu)象變化。與現(xiàn)有方法相比，該模型顯著降低了預(yù)測誤差，展現(xiàn)了優(yōu)秀的泛化能力。

4. 與現(xiàn)有研究的對比

雖然AlphaFold2等模型在靜態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了巨大成功，但對動態(tài)結(jié)構(gòu)的預(yù)測能力有限。本研究提出的4D擴散模型正是為了彌補這一空白，重點關(guān)注蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)特性。與其他一些嘗試解析蛋白質(zhì)動態(tài)構(gòu)象的AI模型（例如Pro、DynamicBind）相比，AlphaFolding在預(yù)測多個時間步長上的精度更高，適用范圍更廣。

5. 未來展望

蛋白質(zhì)動態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算生物學(xué)的前沿挑戰(zhàn)，AlphaFolding模型的提出為該領(lǐng)域帶來了新的突破。它不僅能夠幫助理解生命過程，還能在藥物開發(fā)、疾病機理研究和工業(yè)生物技術(shù)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，推動生命科學(xué)的前沿發(fā)展。未來，該模型有望進一步改進，應(yīng)用于更復(fù)雜的蛋白質(zhì)系統(tǒng)和更廣泛的生物學(xué)問題。