原標(biāo)題：贏得諾獎不是終點(diǎn)！David Baker再獲里程碑突破——AI首次從頭設(shè)計(jì)出蛋白酶
文章來源：人工智能學(xué)家
內(nèi)容字?jǐn)?shù)：10460字

AI賦能酶設(shè)計(jì)：從頭設(shè)計(jì)高效絲氨酸水解酶

酶是高效的生物催化劑，設(shè)計(jì)能夠催化任意化學(xué)反應(yīng)的酶一直是科學(xué)家的目標(biāo)。華盛頓大學(xué)David Baker團(tuán)隊(duì)利用AI技術(shù)取得了突破性進(jìn)展，成功從頭設(shè)計(jì)了一種能夠催化四步化學(xué)反應(yīng)的絲氨酸水解酶，并在Science期刊發(fā)表了相關(guān)研究成果。

1. 酶設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)與突破

傳統(tǒng)酶工程修改現(xiàn)有酶，如同修改舊西裝，難以達(dá)到完美契合。而從頭設(shè)計(jì)酶，如同量身定制新西裝，更能滿足特定需求。但此前，AI從頭設(shè)計(jì)酶的嘗試收效甚微，設(shè)計(jì)出的酶通常無法催化多步反應(yīng)。該研究克服了這一難題，成功設(shè)計(jì)出能夠催化四步絲氨酸水解反應(yīng)的酶，催化效率比之前類似酶高6萬倍，實(shí)現(xiàn)了酶工程領(lǐng)域的里程碑式突破。

2. AI算法的巧妙應(yīng)用

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合了多種AI算法，包括用于從頭生成蛋白質(zhì)骨架的RFdiffusion算法和用于改進(jìn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)PLACER。PLACER如同過濾器，檢查酶的活性位點(diǎn)是否兼容并被正確安排以完成反應(yīng)的每一步。研究團(tuán)隊(duì)還使用了LigandMPNN設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)序列，并通過Rosetta FastRelax進(jìn)行優(yōu)化，以及AlphaFold2預(yù)測設(shè)計(jì)酶的結(jié)構(gòu)。

3. 研究步驟及成果

該研究主要步驟包括：1. 活性位點(diǎn)生成；2. 蛋白質(zhì)骨架生成；3. 序列設(shè)計(jì)；4. 過濾與篩選；5. 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，設(shè)計(jì)出的絲氨酸水解酶能夠完成所有四步化學(xué)反應(yīng)，催化效率高達(dá)2.2×105 M-1 s-1，其晶體結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型高度吻合。更重要的是，該酶具有五種不同于天然絲氨酸水解酶的折疊結(jié)構(gòu)，擴(kuò)展了這一古老酶家族的結(jié)構(gòu)空間。

4. 未來展望與應(yīng)用前景

雖然該研究證明了AI能夠從頭設(shè)計(jì)復(fù)雜的酶，但設(shè)計(jì)出的絲氨酸水解酶催化效率仍不及天然酶。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，提高催化速度和效率，并嘗試設(shè)計(jì)用于分解塑料的絲氨酸水解酶。這項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)其他類型的酶提供了新的思路和方法，在生物技術(shù)、醫(yī)藥和環(huán)保等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，例如在塑料降解和回收方面。

5. 總結(jié)

這項(xiàng)研究成功地利用多種AI算法，從頭設(shè)計(jì)了具有高效催化活性和新型折疊結(jié)構(gòu)的絲氨酸水解酶，展示了AI在酶設(shè)計(jì)領(lǐng)域的巨大潛力。該成果不僅推動了酶設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展，也為解決各種化學(xué)挑戰(zhàn)，例如合成藥物化合物或分解微塑料，提供了新的可能性，為利用大自然的效率提供了新途徑。

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